Proteinuria cukorbetegség kezelésében. Kapcsolódó cikkek, melyek érdekelhetik Önt:
Biorex Kutató és Fejlesztő Rt. A vizsgálat során cukorbetegek estében figyelték az albuminuria mértékének változását a kezelés során. A bimoclomol hatásmechanizmusa részleteiben még nem ismert, hősokkgén-koindukáló hatása proteinuria cukorbetegség kezelésében, azaz stresszhelyzetben fokozza a sejtekben a hősokk- vagy stresszfehérjegének átírását. Ezek a fehérjék nemcsak a sejtek strukturális és funkcionális épségéért felelősek, de intracelluláris szintjük nagyon szoros korrelációt mutat a sejtek zsír- és cukorfelhasználásával.
A klinikai vizsgálat eredménye arra utal, hogy a bimoclomol egy új hatásmechanizmusú, a diabeteszes veseszövődmény kezelésében használható ígéretes vegyület, mely biztonságos, jól tolerálható szernek bizonyult. Kulcsszavak: bimoclomol, diabeteszes nephropathia, albuminuria, hősokkfehérjék, hősokkfehérjekoindukció A possible new way to treat diabetic nephropathy.
The exact mode of action of bimoclomol has not been known. It has already been proved that bimoclomol is a chaperone stress or heat shock-protein, HSP coinducer. During stress situation it increases the expression of the heat shock protein genes. Proteinuria cukorbetegség kezelésében proteins play extreme important role in cell life.
They are not only responsible for structural and functional integrity of cells, but are in close correlation with lipid and glucose metabolism of the cell.
The result of proteinuria cukorbetegség kezelésében clinical study suggests bimoclomol has new mode of action, it is a promising drug candidate in the treatment of diabetic nephopathy and it administration is safe and well tolerated. Míg a világon a Az iparilag fejlett országokban a lakosság százaléka, de a 65 év feletti populációnak már közel 20 százaléka 2-es típusú cukorbeteg.
Miután a két megye Ezek az adatforrások nem csak a cukorbetegek számának, hanem fokozott arányban a szövődmények számának emelkedéséről is beszámolnak. A diabeteszes nephropathia kialakulása a cukorbetegek 40 százalékában várható. A betegek emiatt szoros orvosi ellenőrzést igényelnek, kiesnek a munkából, és valószínűleg ez okozza majd a halálukat is.
Nephropathia: Cukorbetegség és vesekárosodás
A nephropathia diabetica a leggyakoribb oka a végstádiumú vesebetegségnek, a es években a dialízisre kerülő betegek 30 százalékánál diabeteszes nephropathia állt a veseelégtelenség hátterében. Ennek sem megelőzésére, sem meggyógyítására nincs még hatásos szer.
A kezelés csak a cukorbetegek életét hosszabbítja meg, de nem vezet a szövődmény proteinuria cukorbetegség kezelésében. Tehát minden olyan gyógyszer, amely a diabeteshez társuló veseeltérést javítani képes, vagy legalább a folyamat progresszióját leállítja, óriási jelentőségű. A bimoclomol nemcsak megelőzte a kísérleti állatok diabetes okozta nephro- neuro- és retinopathiáját, de a már kialakult szövődményeket is eredményesen gyógyította. A vizsgálat elsődleges hatásossági mutatója az albuminuria mértékének változása volt, amely könnyen monitorozható és az albuminürítés fontos paramétere, s a cardiovascularis szövődmények vonatkozásában prediktív értéke van.
Miután jelenlegi ismereteink szerint a cukorbetegség szövődményei azonos patomechanizmus alapján alakulnak ki a cukorbetegség minden típusában, a vizsgálati szer potenciális célcsoportját az "összes" cukorbeteg jelenti, és így mind az 1-es, proteinuria cukorbetegség kezelésében a 2-es típusú cukorbeteg bekerülhetett a vizsgálatba.
Cukorbetegség szövődményeinek kivizsgálása és kezelése
Az 1-es és a 2-es cukorbetegek 1: 10 bekerülési aránya nagyjából tükrözte a két típus európai előfordulási arányát. A cukorbetegség kezelésének módja nem jelentett megkötést a beválasztás során. Miután a vizsgálat idején Európában nem volt forgalomban az albuminuriát bizonyítottan csökkentő orális antidiabetikum, ennek a fázis II vizsgálatnak nem volt feladata az ilyen irányú gyógyszerinterakciók vizsgálata.
A vizsgálati szer 40 mg BRLPt bimoclomol vagy placebót tartalmazó kapszula volt, amelyből a proteinuria cukorbetegség kezelésében 24 héten át napi 3x1 darabot kaptak, étkezés előtt.
A vizsgálati szert kapó csoport véletlenszerűen lett kiválasztva, megtartva az arányt a szert és a placebót kapók között. A vizsgálat során a betegek tovább kapták addig szedett gyógyszereiket, ACE-gátló proteinuria cukorbetegség kezelésében a vizsgálat proteinuria cukorbetegség kezelésében nem lehetett elkezdeni.
Daróczy Attila végezte. Statisztikai értékelés A kezelés hatékonyságát jelző 24 órás albuminürítési értékek rendkívül nagy szóródása, valamint nem-normális eloszlása miatt logaritmikus transzformációt követően végeztük az értékelést.
A kiindulási értéket a négy, kezelés előtti ürítés adatából három a "screening", egy a "baseline"átlagolással nyertük. A változás jellemzéséhez a kiindulási értéket kivontuk a későbbi vizitek során mért adatokból kiinduláshoz viszonyított változás. Végpontként a Amennyiben a A statisztikai értékelés első lépéseként a szokásos leíró elemzéseket végeztük, az albuminürítési adatok nagy szóródása miatt mértani átlagot számoltunk. A kezelési eljárások hatásosságának összevetése varianciaanalízissel történt.
Amennyiben a két csoportban az átlagos proteinuria cukorbetegség kezelésében érték jelentősen eltért, erre korrekciót végeztünk kovariancia-analízis. Eredmények A vizsgálatba beteg került beválasztásra, 74 beteg kapott bimoclomolt, 76 placebót.
Cukorbetegek adhatnak vért hat hónapos kezelési periódus alatt nem változott a betegek testsúlya, vérnyomása, klinikailag és statisztikailag jelentősen a lipid- a vércukor- a HbA1c-értékek, vagy az alább nem említett laborparaméterek. Az adatok elemzése azt mutatta, hogy a vizsgálat idején a placebo csoportban az albuminuria romlott.
Átlagos log-albumin ürítés növekedése x. Az átlagos, kiindulási értékre korrigált albuminürítés változása az összes betegre 3.
Bizonyos elméleti megfontolások, valamint a fenti eredmények alapján feltételezhető, hogy a bimoclomol-kezelés hatása csak hosszabb idő elteltével, lassan alakul ki, emiatt az ismétléses varianciaanalízis modell helyett egy alkalmasabbnak vélt, ún. Mellékhatások A bimoclomol-kezelés biztonságosnak bizonyult.
Egy olyan súlyos mellékhatást SAE: serious adverse event észleltek, amelynél felmerül az esetleges összefüggés a gyógyszer szedésével. Feltételezték, hogy a kezelt csoportban az egyik beteg trauma okozta csípőtáji haematomája a gyógyszerszedés miatt növekedett. A vizsgálat során proteinuria cukorbetegség kezelésében nem kívánt esemény AE: adverse event közül at ítéltek úgy, hogy megjelenésük talán a kezeléssel összefüggött "possible related".
A kód feltörését követően ezek közül 11 tartozott a bimoclomol-t szedők közé egy-egy beteg esetében: flatulencia, fejfájás, szédülés, dyspepsia, haematoma, hyperlipidaemia, bőrviszketés, májenzim-emelkedés, mellkasi infekció, nyugtalanságés 12 a placebóval kezelt betegek közé.
A kezelt csoportban négy májenzim-emelkedés, húgysavszint-növekedés, enyhe gamma-GT-emelkedés, hyperlipidaemiaa placebót kapók között három creatinin- triglycerid-emelkedés, az albuminuria romlása olyan laboratóriumi eltérés volt, melyet AE-ként jelentettek. A normálérték háromszorosát elérő, de a következő vizitig spontán regrediáló májenzim-emelkedés miatt a kezelést nem függesztették fel.
A mindegyik laboratórium paraméter vonatkozásában elvégzett Cochran-Mantel-Haenszel-féle c2 teszt egy esetben sem mutatott szignifikáns eltérést a két csoport között.
Megbeszélés A bimoclomol hatásmechanizmusát tekintve új, a gyógyszerkutatásban, illetve gyógyszeres terápiában eddig ismert hatásmechanizmusoktól eltérő, ún. Ez azt jelenti, hogy stressz helyzetekben hő- mechanikai- metabolikus, oxidatív stressz stb. Szerepük a sejtek normális működésének fenntartásában, a betegségek elleni védekezésben még kevéssé ismert, de biztosan alapvető. HSP-t találunk minden főbb sejtkompartmentben, ismerjük konstitutív és indukálható formájukat.
A HSP konstitutív formája proteinuria cukorbetegség kezelésében helyzetben is jelentős mennyiségben expresszálódik minden sejtben, stressz hatásra az induktív forma, a HSP expressziója emelkedik meg.
Az a tény, hogy a 2-es típusú cukorbetegek izomszövetében a normálisnál nagyságrenddel alacsonyabb a Proteinuria cukorbetegség kezelésében gén expressziója18,19 ez a jelenség a cukorbetegség-várományos egypetéjű ikerpár még nem cukorbeteg tagjában is észlelhető, tehát a kóros anyagcserehatások megjelenése előtt és 2-es típusú cukorbetegek mononukleáris sejtjeiben a HSP gén hővel alig20 indukálható, arra utalhat, hogy a HSP-gén meghatározó szerepet játszhat az állandó anyagcsere-stressznek kitett cukorbeteg sejtek életében.
A peroxisomákban végbemenő b-oxidáció és a peroxisoma proliferátorok által aktivált receptorok PPAR szerepe az anyagcserében, sejtproliferációban és az endothel funkciókban az elmúlt évek nagy felfedezése. A PPAR nukleáris receptor család a folyamatokban részt vevő gének átírásának gátlásával vagy fokozásával aktiválja és szabályozza a zsírsejtek fejlődését, a lipidanyagcserét, a proteinuria cukorbetegség kezelésében, a szabad zsírsavak szintézisét, a lipoprotein-metabolizmust,21 és ezen keresztül a cukoranyagcsere egyensúlyát.
Ezek a receptorok antiatherogen hatásúak,22 és ezeken hat az inzulin hatását fokozó glitazon molekulacsalád.
Míg a lábak cukorbetegség kezelése vélemények molekulájú HSP90 az endotheliais NO-szintázhoz iNOS kapcsolódva hozzáférhetővé teszi azt az agonisták számára és így fokozza az enzim diabetes kezelés emírségek és az NO termelését,26 valamint részt vesz az erek tónusának szabályozásában,27 addig a kis molekulájú HSPnek a endothelialis sejtek migrációja szabályozásában van szerepe28 Előzetes vizsgálataink szerint a bimoclomol hatására a sejtek képesek a betegség okozta szerkezeti károsodások membránfehérjék, enzimek stb.
A bimoclomol HSP-produkciót fokozó hatását széles körben, különböző állatfajokból származó, különböző szerveken és kultúrában tartott sejteken is kimutattuk. A stressz szignál hatását proteinuria cukorbetegség kezelésében függetlenül annak természetétől hő, kémiai stressz, növekedési faktor megvonása, TNF-á stb.
A vizsgálat jellege miatt csak hat hónapos kezelésre és csak egy dózis adására kerülhetett sor, így a vizsgálat arra nem tud választ adni, hogy humán vonatkozásban a megfelelő dózissal dolgoztunk-e, illetve, hogy a cukorbetegség proteinuria cukorbetegség kezelésében szövődményeinek kezelésekor a hat hónapos terápia elegendő volt-e.
- A cukorbetegség okozta szövődmények, szerv károsodások között fontos helye van a vesének.
- Cukorbetegség kezelésére gyógyítására vagy nem
A bimoclomol BRLP biztonságos, jól proteinuria cukorbetegség kezelésében szernek bizonyult, néhány mellékhatást AE észleltek mindössze, melyek összefüggése a gyógyszer adásával nem volt bizonyítható.
A hat hónapos klinikai vizsgálat során az albuminuria és a hátterében álló diabeteszes nephropathia progresszióját a BRLP kezelés megállította. A bimoclomol a HSP-gén expresszióját koindukáló hatásmechanizmusának ismeretében feltételezhető, hogy a megnövekedett mennyiségű, az indukálható iNOS enzimmel komplexet képező, annak aktivitásához szükséges HSP csak akkor lehet hatásos, amikor a vese ereinek eltérése még olyan stádiumban van, amikor a megemelkedett iNOS aktivitás "célpontja", az endothel, még nem károsodott visszafordíthatatlanul.
Összefoglalóan az új hatásmechanizmusú, az intracelluláris hősokkfehérje szintjét emelő bimoclomol ígéretes szernek bizonyul a cukorbetegséghez társuló veseszövődmények kezelésére, mert a hat hónapos klinikai kezelés során megállította a diabeteszes albuminuria progresszióját. Igazi értékét a megfelelő humán dózis keresését biztosító további fázis II vizsgálat után, majd a nagyszámú beteggel végzett fázis III klinikai tanulmány fogja eldönteni.
Proteinuria cukorbetegség kezelésében hátra van még a hatásmechanizmus részletesebb feltárása, ami nemcsak a bimoclomol szempontjából fontos, de a stresszfehérjék szerepének vizsgálata a diabetes és szövődményeinek kialakulásában teljesen új területe a cukorbetegséggel foglalkozó kutatásnak. John K. Belgyógyászati Klinika, Budapest ; Dr.
Belgyógyászati Klinika, Budapest ; Prof.
Cukorbetegség
Oxford University Press. N Engl J Med Brain Res Bull Neuro Report 9: J Mol Cell Cardiol 25 Suppl. Nature Med 3: Diabetes Diabetologia 40 Suppl.
Nature Hartl, FU: Molecular chaperones in cellular protein folding. J Clin Invest Circ Res New Horiz 3: Circulation 9: Surgery Magyar Belorvosi Arch 49 Suppl.
Diabetes, Megjelenés alatt. Diabetologia 41 Suppl. Biochemie J Biol Chem Am J Physiol G, A szerző levelezési címe: Dr.
