Type 1 diabetes arrhythmia

The review gives a detailed historical description about how our group identified and gave the first experimental demonstration about the cardiac repolarization reserve.

A koffeintartalmú italok akut bevitelének hatásai az 1-es típusú cukorbetegségben

The authors also present the role of the IKs current in the human cardiac repolarization and repolarization reserve focusing on several pathophysiological situations, such as genetic diseases for example LQT syndromesdiabetes mellitus, congestive heart failure and the serious lethal ventricular arrhythmias for example Torsade de Pointes cardiac arrhythmias.

A dolgozat történelmi leírását adja annak, ahogy a mi munkacsoportunk miként ismerte fel és bizonyította be kísérletesen először a szív repolarizációs tartalékát.

type 1 diabetes arrhythmia jellemzők cukorbetegség kezelésének terhes nőknél

A szerzők részletesen bemutatják az IKs-áramnak a szerepét a kamrai repolarizációban és a repolarizációs tartalékban, és külön kiemelik a szerepét olyan kórélettani kórképekben, mint a genetikai betegségek pl. Torsades de Pointes ritmuszavarok. Ezért javasoljuk bevezetni a repolarizációs rezerv fogalmát. Ennek szellemében azt feltételezhetjük, hogy az egészséges kamrai szívizomszövetben egy gyors és biztonságos repolarizációs rendszer létezik, amely nem teszi lehetővé a reentry aritmiás körök, illetve az aritmogén korai utódepolarizációk EAD kialakulását.

Valójában a gyors IKr és lassú IKs késői egyenirányító káliumáramok normális működése a fő biztosítéka a stabil és biztonságos repolarizációnak, és így a szívizomnak erős repolarizációs tartaléka van.

Annak ellenére, hogy a fentiekben említett koncepció, illetve definíció minden kísérletes bizonyíték nélkül pusztán elméleti spekuláció eredményeként született, igen gyorsan komoly visszhangot váltott ki.

Ezt a megjelenését követő évben már 16, és a mai napig érkezett összesen legalább idézet bizonyítja. A repolarizációs rezervet biztosító mechanizmusok Mint az az 1. Ezek az type 1 diabetes arrhythmia az aktuális membránpotenciál értékektől, azaz a feszültségtől, az intra és extracelluláris ionkoncentrációktól és a transzmembrán ioncsatornák kinetikájától azaz kinyílási és bezárási kapuzási sebességétől függnek.

Tachycardia diabetes mellitus esetén

Eltekintve az egyes transzmembrán ioncsatornák és pumpamechanizmusok működésének részletes leírásától, a 2. Ez a megfigyelés indította az akkor Papp Gyula professzor vezette Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézetben a Szívelektrofiziológia Munkacsoport kutatóit, hogy az IKs transzmembrán káliumáram élettani szerepének tisztázása során kísérletes bizonyítékokkal elsőként igazolja a repolarizációs rezerv jelentőségét type 1 diabetes arrhythmia túlzott mértékű repolarizáció-megnyúlás következtében kialakuló aritmiás kockázat megnövekedésében 2, 3, 4, 5, 6.

Az IKs-áramnak a repolarizációs rezervben játszott szerepének tisztázása Nem sokkal azt megelőzően, hogy az előzőleg már említett módon a repolarizációs rezerv megfogalmazásra került volna, laboratóriumunkban már rendelkeztünk azokkal az új specifikusnak tekinthető IKs-gátló vegyületekkel chromanol B, L, és HMRamelyekkel lehetővé vált az IKs-áramnak a szívizom repolarizációjában betöltött szerepének vizsgálata.

Kí­sérleteinket nyúl 7kutya 3 és emberi 4, 8 jobb kamra papilláris szívizom és kutya Purkinje-rost preparátumokon, illetve izolált miocitákon végeztük. Ezeknek a kísérleteknek az eredeti célja egy a Jurkiewicz és San­guinetti által széleskörűen elfogadott — hipotézis — experimentális bizonyítása volt 9.

Ezen hipotézis szerint az IKs farmakológiai úton történő gátlása — a korábban a gyors késői egyenirányító hERG káliumcsatorna IKr gátló sotalol és dofetilid hatásával ellentétben — vélhetően nem fordított reverse use dependens módon nyújtja meg a szívizom repolarizációját. A Jurkiewicz—Sanguinetti hipotézis szerint, amelyet korábbi tengerimalac miocitákon végzett patch-clamp kísérletek eredményei alapoztak meg az akciós potenciálok során kinyílt aktiváció IKs transzmembrán ioncsatornák — a repolarizáció során lassan zárulnak be deaktiváció.

Ezzel össz­hangban az IKr-gátló szerekkel ellentétben az IKs-csatornák gátlása elsősorban gyors szívfrekvenciáknál, azaz tachycardiában lenne kifejezett, amely terápiásan igen előnyös ERP megnyújtó antiaritmiás hatást eredményezne csekély proaritmiás kockázat mellett.

Mindezeket type 1 diabetes arrhythmia véve számos elméleti farmakológus, és gyógyszergyár az IKs-gátló antiaritmiás gyógyszerek fejlesztésébe kezdett. A korszellemnek megfelelően, sőt ezen túlmutatóan mi is foglalkozni kezdtünk az IKs-gátló szerek celluláris hatásmódjával. Munkahipotézisünk szerint az IKs-gátlók az előzőekben vázolt előnyös antiaritmiás hatásokon túl még azzal az előnnyel is rendelkezhetnének, hogy a Purkinje-rostokon — mivel ezek plateau fázisa az IKs-csatornák megnyílási feszültségküszöbét nem érik el — nem fognak repolarizáció megnyúlást előidézni szemben a kamrai munkaizom-sejtekkel, ahol a plateau feszültség magasabb, mintegy plusz mV, amely már az IKs-csatornák működési tartományba esik.

Ez azt eredményezhetné, hogy a repolarizáció, illetve következményesen az ERP megnyúlása kisebb mértékű proaritmiás repolarizációs inhomogenitással járna, mint az megfigyelhető az IKr hERG csatorna-blokkoló sotalol és dofetilid esetében.

Miután elvégeztük a megfelelő kísérleteket meglepetésünkre azt tapasztaltuk, hogy az IKs gátlása sem Purkinje, sem kamrai munkaizomrostokon sem gyors, sem lassú szívfrekvenciánál sem befolyásolta szignifikánsan a repolarizáció időtartamát 3. Ez némi ellentmondásban volt az addig az IKs-gátlókkal kapcsolatban ismert irodalommal és az általános vélekedéssel, amelyek azt mutatták ki, hogy az IKs-gátlás jelentős repolarizáció megnyújtó hatással rendelkezett 10, 11, 12, Ezekben a kísérletekben elsősorban a chromanol B nevű mérsékelten szelektív IKs-gátló vegyületet tengerimalac papilláris izompreparátumon használták az IKs-áram gátlás hatásának megállapítása céljából.

Annak érdekében, hogy megértsük az ellentmondásosnak tűnő eredményeinket, részletes patch-clamp elemző üszkösödés a láb cukorbetegség prognózisát kezelés nélkül végeztünk kutya, nyúl és humán kamrai szívizomsejteken 3, 4, 7, 8, 14amelyek célja az IKs-áram denzitásának, kinetikájának csatornakinyílás és -bezáródás és ezek feszültségfüggésének felderítése vöröskereszt véradás covid. A type 1 diabetes arrhythmia elvégzése után arra a megállapításra jutottunk, hogy — a korábban cukorbetegség betegségmegelőzés kezelés által főként tengerimalac-preparátumokon nyert eredményekkel ellentétben — kutya és humán kamrai szívizomban az IKs-áram amplitúdója az akciós potenciál plateau fázisának megfelelő feszültségnél és időtartamnál sokkal kisebb, mint a megfelelő körülményeknél mért IKr hERG transzmembrán ionáram 4.

A és B ábrák. C ábra. Mindezek alátámasztották az IKs- és IKs-gátló szerekkel az akciós potenciálokban végzett kísérleteink eredményeit 2. Felvetődött azonban az a kérdés, hogy mi lehet akkor type 1 diabetes arrhythmia az IKs szerepe a repolarizációban. Kísérleteink alapján arra gondoltunk, hogy ha pozitívabb a plateau feszültség és lényegesen hosszabb a repolarizációs időtartam, akkor már vélhetően több IKs-csatornának lesz lehetősége aktiválódni, amelynek gátlása már megnyújthatja a repolarizációt.

A megfelelő kísérlet a nátriumcsatornák inaktivációját lassító veratrin segítségével végeztük el 5. Az ábrán látható, hogy a veratrin pozitívabb feszültségtartományba tolja el az akciós potenciál plateau fázisát és lényegesen megnyújtja annak időtartamát is 5.

[Characteristics of Hungarian patients with obstructive sleep apnoea]

B ábrák. Ilyen feltételek mellett az IKs-gátló L, már tovább nyújtotta az akciós potenciál időtartamát 5. C ábrák.

DOI: Bevezetés és célkitűzés: Az obstruktív alvási apnoe OSA a felnőtt lakosság jelentős részét érintő betegség, mely ismert rizikófaktora a cardiovascularis és metabolicus betegségeknek és a korai halálozásnak.

Az ezzel összhangban elvégzett patch-clamp kísérletekben 6. Ilyen körülmények kö­­­zött az IKs-áramnak több ideje volt aktiválódni és így a rövid feszültségimpulzusokhoz képest ténylegesen több IKs-áram aktiválódott, míg a gyorsan aktiválódó IKr-áram denzitása nem változott.

Így ebben a közleményünkben a repolarizációs rezerv először lett kísérletes eszközökkel bizonyítva még azelőtt, hogy maga a terminus technikus megfogalmazásra került volna, ami egyben jó példája az ún.

Egy jól meghatározott kutatási célkitűzés, amely ebben az esetben egy gyógyszertípus hatásmechanizmusának felderítésére irányult, és egy egészen más természetű felismeréshez vezetett, fontos gyógyszerbiztonsági gyakorlati jelentőséggel 3, 4. Ennek következtében egyetlen, a repolarizációt elősegítő tényező kiesése, vagy sérülése nem szükségszerűen eredményez markáns hosszú QT-fenotípust akár gyógyszer, akár a kongenitális eredetre gondolhatunk. Más szóval a kombinált káliumcsatorna-gátlás nem lineáris, hanem additív jellegű.

Általánosságban állítható, hogy a szívizom repolarizációja egy erőteljesen biztosított folyamat megfelelő tartalékokkal 4, Ezt a tartalékot nevezhetjük repolarizációs rezervnek, amelynek csökkenése anélkül vezethet a proaritmiás kockázat növekedéséhez, hogy ennek könnyen észlelhető szívelektrofiziológiai pl. A repolarizációs rezerv fontosságának megnyilvánulása az általános klinikai gyakorlatban A repolarizációs rezerv klinikai jelentősége Az ismert, hogy bizonyos tényezők, illetve betegségek csökkenthetik a repolarizációs rezervet és a csökkent repolarizációs rezerv következményei általában nyilvánvalóak.

Sokszor azonban a helyzet bonyolultabb en­nél és a repolarizációs rezerv gyengülés retrospektív módon néha csak a fatális kimenetelű aritmia fellépése után kerül megállapításra. Néhány betegen type 1 diabetes arrhythmia gyógyszerek súlyos aritmiákat okoznak, míg másoknál abstract of diabetes mellitus dózisban még QTc-megnyúlás sem tapasztalható.

Ezzel összhangban Kääb és munkatársai tanulmányából származó eredmény, amely a 7. Külön figyelmet érdemel, hogy mindezek mellett a két csoport kezelés előtti QTc-értéke csaknem megegyezett egymással.

[Characteristics of Hungarian patients with obstructive sleep apnoea]

E megfigyelés hátterében feltételezhető, hogy a két csoport közötti különbség oka az eltérő erejű repolarizációs rezervvel magyarázható. Kutyákon korábban végzett kísérleteinkben, amelyekben a repolarizációs rezervet előzetesen IKr-gátlással, azaz farmakológiai módszerrel csökkentettük hasonló eredményt találtunk Genetikai defektusok és a repolarizációs rezerv kapcsolata Boulet és munkatársai egy 40 éves nőbetegben KCNQ1 transzmembrán ioncsatorna Diabetes fórum kezelés mutációját írták le Ebben a nőbetegben Torsades de Pointes arrhythmiát type 1 diabetes arrhythmia annak ellenére, hogy a beteg QTc-intervalluma normális ms volt.

Mindezek arra utalnak, hogy az IKs-áram csökkenése ebben az esetben sem eredményezett pozitív fenotípust, hanem csak a repolarizációs rezerv gyengülést, amely ha más — ez esetben nem felderített — faktorokkal kombinálódik súlyos aritmiák fellépését eredményezi.

Ez az eset is felhívja a figyelmet az ún.

Managing Hypoglycemia In Type 1 Diabetes: Simon

A közelmúltban leírt transzgén nyúl kísérleteink, amelyekben az IKs-csatorna béta-alegységében hoztunk létre mutációt szintén gyenge fenotípust, de IKr-gátló gyógyszerrel dofetilid szemben fokozott proaritmiás kockázatot type 1 diabetes arrhythmia 8.

Gyógyszerek és táplálék-alkotórészek és a repolarizációs rezerv kapcsolata Közismert több gyógyszernek a szív repolarizációját megnyújtó és proaritmiás hatása Ismeretesek azonban olyan esetek is, amikor egy gyógyszer repolarizációt, illetve QT-intervallumot megnyújtó hatása normális körülmények között elhanyagolható, vagy nehezen észlelhető mégis aritmiát esetleg hirtelen szívhalált okozhat Újabb metaanalízis igazolta, hogy több nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer köztük a széles körben használt diclofenac is növelte a hirtelen szívhalál gyakoriságát E megfigyeléssel összhangban kísérletes eredményeink igazolták, hogy a diclofenac normális körülmények között nem változtatta meg számottevően a repolarizációt, azonban gyengébb repolarizációs rezerv esetében a szer már megnyújtotta a repolarizációt és az esetek egy részében Torsades de Pointes aritmiát is kiváltott Ismert az is, hogy egyes táplálékok, mint például a grapefruit gyengíthetik a repolarizációs rezervet 26 és így hozzájárulhatnak a proaritmiás kockázat növeléséhez.

Krónikus szívelégtelenség és a repolarizációs rezerv kapcsolata A krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek mintegy felének halálát hirtelen szívhalál okozza. Szívelégtelenségben gyakran a QT-intervallum megnyúlá­sa is tapasztalható, amelynek hátterében vélhetően több transzmembrán ioncsatornának a down- illetve upregulációját tételezhetjük fel Mindezek type 1 diabetes arrhythmia repolarizációs rezerv beszűkülését eredményezik és más fontos tényezőkkel együtt hozzájárulhatnak a hirtelen szívhalál kialakulásához.

Diabetes mellitus és a repolarizációs rezerv kapcsolata Diabéteszes betegekben a repolarizáció mérsékelt me­g­­nyúlását észlelték Ismeretes az is, hogy mind az 1-es, mind a 2-es típusú diabéteszben növekszik a hirtelen szívhalál kockázata Mivel type 1 diabetes arrhythmia diabéteszes szövődmények igen sokrétűek, ezen megfigyelések mechanizmusa jórészt tisztázatlan. Laboratóriumunkban végzett állatkísérletes eredmények szerint alloxánnal előidézett kísérletes diabéteszben több a repolarizációban fontos szerepet játszó transzmembrán ioncsatorna denzitása csökkent 30, 31amely a repolarizációs rezerv csökkenését eredményezheti, s mint ilyen növelheti az aritmiák és a hirtelen szívhalál kockázatát.

Élsport és a kezelése ketoacidoticus kóma diabetes rezerv kapcsolata Az élsportolók szíve reverzibilis fiziológiás hipertrófiával ún.

Állatkísérletek eredményei szerint a reverzibilis szívhipertrófia több transzmembrán ioncsatorna köztük az IKs downregulációját eredményezi 32, Ez utóbbi a repolarizációs rezerv gyengüléséhez vezethet 34 és más egyéb kockázati tényezőkkel hypokalaemia, hipertrófiás cardiomiopathia, dopping stb.

Következtetések A repolarizációs rezerv koncepciója, amelynek kidolgozásában és kísérletes igazolásában az SZTE Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet kutatói — köztük Papp Gyula professzor is — nemzetközileg figyelemre méltó szerepet játszott, jelentősen hozzájárult a váratlan nem iszkémiás eredetű type 1 diabetes arrhythmia szívhalál mechanizmusának értelmezéséhez. Ez a mintegy két évtizedes munka elméleti lehetőséget kínál az eddigieknél hatásosabb prevenciós stratégiák kidolgozásához.

Megkülönböztetett köszönetünket szeretnénk kifejezni prof. Papp Gyula akadémikusnak, aki a jelen dolgozat mindhárom szerzőjének a pályáját és szakmai tevékenységét mindvégig messzemenően támogatta.

Irodalom 1. Roden DM. Taking the idio out of idiosyncratic — predicting torsade de pointes.

type 1 diabetes arrhythmia a cukorbetegségben szenvedő betegeknél a purulens sebek kezelése

Pacing Clin Electrophysiol ; — Does IKs play an important role in repolarization in normal canine and human ventricular muscle and Purkinje fibres? The role of the delayed rectifier component IKs in dog ventricular muscle and Purkinje fibre type 1 diabetes arrhythmia.

Fokozott stressz esetén a szív meghibásodik, és a tachycardia bizonyos tünetei Mi az a diabetes mellitus DM? Ez a betegség az endokrin csoportba tartozik.

J Physiol ; 67— Restricting excessive cardiac action potential and QT prolongation: a vital role for IKs in human ventricular muscle. Circulation ; — The cellular electrophysiologic effect of a new amiodarone like antiarrhythmic drug GYKI in undiseased type 1 diabetes arrhythmia ventricular muscle: comparison with sotalol and mexiletine. Curr Med Chem ; 9: 41— Slow delayed rectifier potassium current Type 1 diabetes arrhythmia and the repolarization reserve. Ann Noninvasive Electrocardiol ; 12 1 : 64— Pharmacological block of the slow component of the outward delayed rectifier current IKs fails to lengthen rabbit ventricular muscle QTc and action potential duration.

Br J Pharmacol ; — The slow component of the delayed rectifier potassium current in undiseased human ventricular myocytes. Cardiovasc Res ; — Rate-dependent prolongation of cardiac action potentials by a methanesulfonanilide class III antiarrhythmic agent.

Circ Res ; 75— Differential effect of beta-adrenergic stimulation on the frequency-dependent electrophysiologic actions of the new class III dofetilide, ambasilide, and chromanol B. J Cardiovasc Electrophysiol ; 8: — Chromanol B inhibits slowly activating delayed rectifier and transient outward currents in canine left ventricular myocytes.

type 1 diabetes arrhythmia a kezelés tablet diabetes 2 típus

J Cardiovasc Electrophysiol ; — Burashnikov A, Antzelevitch C. Prominent I Ks in epicardium and endocardium contributes to development of transmural dispersion of repolarization but protects against development of early afterdepolarizations. Ionic mechanisms limiting cardiac repolarization reserve in humans compared to dogs. J Physiol ; — Long QT syndrome: reduced repolarization reserve and the genetic link.

J Intern Med ; 59— Interaction of different potassium channels in cardiac repolarization type 1 diabetes arrhythmia dog ventricular preparations: role of repolarization reserve. Sotalol testing unmasks altered repolarization in patients with suspected acquired long-QT-syndrome — a case-control pilot study using iv. Eur Heart J ; — Combined pharmacological block of IKr and IKs increases short-term QT interval variability and provokes torsades de pointes. Cardiovasc Res ; 70 3 : — Varró A, Papp JG.

Skibsbye L, Ravens U. Mechanism of proarrhythmic effects of potassium channel blockers. Card Electrophysiol Clin ; 8: — Hondeghem LM. Drug-induced QT prolongation and Torsades de Pointes: an all-exclusive relationship or time for an amicable separation? Non-steroidal anti-inflammatory drug use is associated with increased risk of out-of-hospital cardiac arrest: a nationwide case-time-control study.

Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother ; 3: — Diclofenac prolongs repolarization in ventricular muscle with impaired repolarization reserve. PLoS One ;7 12 :e QTc prolongation by grapefruit juice and its potential pharmacological basis: HERG channel blockade by flavonoids Circulation ; —

Fontos információk